不喝酒也會酒精中毒 UCSD科研人員有發現(圖)

藥明康德報道:頂尖學術期刊《自然》在線今發表了一篇來自加州大學圣地亞哥分校(UCSD)研究人員的論文。他們稱發現了一類腸道菌群產生的毒素與酒精性肝炎的嚴重程度息息相關,而針對這類腸道菌群的療法可以在小鼠模型中減少肝臟的損傷。研究人員們指出,這不但帶來了一種可靠的生物標志物,還開辟了一種潛在的治療新思路。

本研究的第一作者段屹博士(左),Cristina Llorente博士(中),以及通訊作者Bernd Schnabl教授(右)(圖片來源:Bernd Schnabl教授實驗室官網)

我們都知道“喝酒傷肝”。在一些極端的情況下,患者的病情會發展為嚴重的酒精性肝炎。這種情況有多嚴重呢?統計數據表明,一旦疾病進入這個階段,高達75%的患者會在90天內死亡。除了在早期進行肝臟移植外,這種疾病并沒有特別好的治療手段。

在2016年的一項研究中,該課題組曾揭示了“喝酒傷肝”的雙重危害:一方面,酒精能直接對肝臟細胞造成損傷;另一方面,酒精會擾亂腸道菌群的平衡,讓一些細菌更容易跑到肝臟生長,讓酒精性肝病進一步惡化。

酒精會讓一些腸道菌群跑到肝臟生長(圖片來源:參考資料[4])

順著這個發現,研究人員們提出了兩個關鍵問題:首先,哪些細菌參與了病情的惡化?其次,我們能怎么對其進行控制?

為了回答第一個問題,研究人員們使用16S rRNA測序的方法,尋找長期酗酒,且患有酒精性肝炎的患者體內特異的腸道菌群。果不其然,與健康的對照組相比,患者的糞便菌群組成有著很明顯的變化,而一類叫做腸球菌(Enterococcus spp.)的細菌則尤為引人關注。在患者的糞便中,這類細菌占到了5.59%的比例。相反,健康人的糞便里幾乎找不到這類細菌的存在(僅為0.023%)。

細挖之下,研究人員們進一步發現,糞腸球菌Enterococcus faecalis)是這一區別的關鍵。在酒精性肝炎患者體內,這種細菌的水平是對照組的2700多倍!而且這種細菌的水平越高,患者的病情就越嚴重,有著明顯的相關性。

▲有沒有溶細胞素,對患者的生存期有極大的影響(圖片來源:參考資料[1])

這種細菌為啥可能參與到病情的惡化呢?研究人員們猜測,這可能與一種叫做“溶細胞素”(cytolysin)的細菌外毒素有關。患者數據的觀察支持了這一想法:體內能檢測出溶細胞素的患者,將近90%會在入院的180天內死去。而體內檢測不出溶細胞素的患者,這一死亡率只有4%。

小鼠實驗同樣表明,溶細胞素是肝臟病情惡化的關鍵。在研究里,科學家們給小鼠植入了兩種糞腸球菌,一種會產生溶細胞素,另一種則不會產生這種毒素。結果表明,在帶有酒精的飲食下,無論是哪一種糞腸球菌,都能在小鼠肝臟處找到它們的痕跡,而前者的肝臟損傷果然更為嚴重,死亡率也更高。

到這里,我們看到了一個喝酒傷肝的綜合性模型——在酒精的作用下,一些腸道菌群會“流竄”到肝臟。當這些微生物分泌溶細胞素時,會在酒精之外,給肝臟帶來額外的損傷。

那么既然我們已經知道了罪魁禍首,有沒有辦法能把它們繩之于法呢?因為這是一種特定的微生物,廣譜的抗生素肯定不行。此時,研究人員們把目光投向了“噬菌體”。顧名思義,這是一種能殺死細菌的病毒。而且我們早已發現,它有極高的特異性——通常情況下,一種噬菌體只會殺死一種或少數幾種細菌,不會影響到其他細菌。

▲噬菌體能用來攻擊特定的細菌(圖片來源:UC San Diego Health Sciences)

經過篩選,他們找到了四株能夠特異性針對分泌溶細胞素的糞腸球菌的噬菌體。小鼠實驗的結果很是令人振奮——這些細菌得到了清除,小鼠的肝臟癥狀也得到了緩解。不過,研究人員們也指出,目前這還是小鼠實驗里的結果。為了測試它在人體內是否安全有效,我們還需要進行更大型的臨床試驗。

綜合來看,“我們不僅將一種特異的細菌毒素與較差的患者預后聯系到了一起,還發現了通過噬菌體來精準切斷這種聯系的方法,”本研究的通訊作者Bernd Schnabl教授說道:“基于這些發現,我們相信在酒精性肝炎患者的糞便里檢測溶細胞素基因,會是一個非常好的生物標志物。它能評估肝病的嚴重程度和死亡風險。有朝一日,我們或許能根據溶細胞素的狀態,選擇患者,進行量身打造的治療。

參考資料:
[1] Duan, Y., Llorente, C., Lang, S. et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1742-x
[2] Phage therapy shows promise for alcoholic liver disease, Retrieved November 13, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc–pts110819.php
[3] Alcohol Also Damages the Liver by Allowing Bacteria to Infiltrate, Retrieved November 13, 2019, from https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2016-02-10-alcohol-damages-liver-with-bacteria.aspx
[4]?Lirui Wang et al., (2016),?Intestinal REG3 Lectins Protect against Alcoholic Steatohepatitis by Reducing Mucosa-Associated Microbiota and Preventing Bacterial Translocation,?Cell Host?& Microbe, DOI:?https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.003

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