今日《自然》揭示長壽關鍵,延緩衰老在于休息(圖)

今日《自然》揭示長壽關鍵,延緩衰老在于休息少動。

藥明康德報道:老話說,生命在于運動。可是今天頂尖學術期刊《自然》在線發表的一項新研究卻告訴我們,長壽在于REST(休息)……

來自哈佛大學醫學院的Bruce Yankner教授及其合作者,基于在模式生物和人類身上所做的各種研究,揭示了神經活動與衰老之間的意外聯系。他們發現,大腦整體神經興奮性對動物壽命有決定性的影響,而一種名為REST的蛋白是其中關鍵的調節因素。

《自然》對文章做出的評述說,這一發現“或許有助于研究人員尋找延緩人類衰老的新方法”。

▲Bruce Yankner教授的研究組致力于理解衰老、尤其是大腦老化的分子基礎(圖片來源:哈佛醫學院官網)

先來認識一下REST蛋白。它的全稱是抑制元素-1-沉默轉錄因子,顧名思義,這種蛋白可以抑制某些基因的表達。在神經細胞中,受REST蛋白調控的基因包括一些與神經元興奮性、突觸(神經元之間的連接結構)功能有關的基因。所以,REST活性增加時,可以起到防止神經網絡過度興奮的作用。

Yankner教授過去的研究就注意到這一轉錄因子可能在調節大腦衰老方面發揮作用。在健康老年人腦中,REST蛋白會被誘導,變得活躍起來;而在諸如阿爾茨海默病等神經退化的老年人腦中,神經細胞喪失REST蛋白。

▲REST在正常老化大腦的神經元中被誘導表達(圖片來源:參考資料[4])

此次研究中,科學家們在分析老人的大腦樣本時,按照去世年齡分了組,比較各組之間基因表達的差別。這些老人生前都沒有認知缺陷,但有意思的是,85歲以上的長壽組中,那些與神經興奮和突觸功能相關的基因被下調,表達量相對較低。

另一個現象是,相比只有七八十歲的老人,百歲老人的大腦前額葉皮層中,細胞核內的REST蛋白水平更高。這些結果提示,抑制神經活動的興奮性或許與長壽有聯系。

▲認知正常的長壽老人,大腦皮層中與神經興奮性和突觸功能有關的基因表達下調(圖片來源:參考資料[1])

那么問題來了,這種聯系僅僅是伴隨著變老過程發生的呢,還是存在因果關系?換句話說,可以證明神經興奮水平影響壽命嗎?

為了做出直接回答,科學家們轉而在一種實驗動物上開展實驗、尋找證據。線蟲(Caenorhabditis elegans)由于神經環路簡單清晰、生命周期短等優點,是目前研究衰老常用的一種模式生物。

▲老中青線蟲,衰老的線蟲(最右)運動能力降低(視頻來源: J. Durieux, Dillin Lab)

研究人員用藥物和遺傳操縱手段干預線蟲的神經活動,無論是降低它們整體的神經興奮性還是減少突觸的信號傳遞,線蟲的壽命都得到了延長!相反,增強神經活動,會縮短線蟲的壽命。

線蟲的基因組中,也有基因編碼對應于人類REST的蛋白,SPR-3和SPR-4。當研究者人為增加或減少這組轉錄因子的水平,可以調節線蟲的神經興奮/抑制模式,同樣還會影響線蟲的壽命。

▲降低神經興奮性,線蟲的壽命延長(圖片來源:參考資料[1])

對受調控的基因網絡做進一步分析時,這項研究揭示出了一個有趣的機制。科學家發現,神經活動對壽命的影響和一條重要的代謝信號通路有關:胰島素/胰島素生長因子1(IGF1)信號。這是已知的第一條影響壽命的信號通路。

低胰島素/IGF1信號可以顯著延長壽命,正是在線蟲身上首次得到闡述,此后又在許多其他物種上獲得證實。而Yankner教授的這項研究發現,神經元表達的SPR-3/4是其中的關鍵。如果缺少這組蛋白,動物恢復較高的神經興奮性,那么低胰島素/IGF1信號帶來的長壽好處就會大打折扣。

類似的結果在哺乳動物小鼠身上也得到了驗證:神經元內的REST蛋白與神經活動會調節代謝信號通路中的關鍵分子。

▲在線蟲和哺乳動物中,神經興奮性調節壽命的機制示意圖(圖片來源:參考資料[2])

基于這些發現,研究者提出了延緩衰老的新思路,“設法提高REST水平、減少興奮性神經元活動,或許是延緩人類衰老的一種方法。”作者在論文最后說。

參考資料:
[1] Joseph Zullo et al., (2019) Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1647-8
[2] Nektario Tavernarakis (2019) Neural excitation moderates lifespan. Nature. DOI:
[3] INTRODUCTION TO AGING IN C. ELEGANS. Retrieved Oct. 16, 2019, from https://www.wormatlas.org/aging/introduction/AIntroframeset.html
[4] Tao Lu et al., (2014) REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease. Nature. DOI: 10.1038/nature13163

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